一，比美替尼简介：
比美替尼是基于MEK通路研发的靶向药物，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于临床试验的可喜结果，比美替尼于18年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。至此，抗黑色素瘤药物又添一员猛将。
尽管黑色素瘤仅占所有皮肤癌的1%，但它是侵袭性最强、死亡率最高的皮肤癌类型，必须高度重视。据统计，在全世界所有黑色素瘤病例中，约76%归因于过度暴露于紫外线辐射。尽管紫外线照射是恶性黑色素瘤的最重要原因之一，但其他危险因素，例如家族史，生活方式和饮食以及黑色素细胞痣也会导致黑色素瘤发病率增加。鉴于其逐年增加的患病率，2016年美国癌症协会报告说，皮肤黑色素瘤现已分别成为男性和女性中第五和第七位最常见的癌症。
随着人们对黑色素瘤发病机制的深入研究，人们认识到异常信号传导对肿瘤细胞的增殖起到关键性作用。特别是MEK/RAS/RAF/ERK这些信号通路中的突变，在黑色素瘤形成中起到重要调控作用。因此，这些信号通路成为了有价值的治疗靶点。比美替尼正是基于MEK通路研发的靶向药物。
二，比美替尼的作用机制和药物效应
MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂比美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。比美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，比美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了比美替尼对肿瘤生长的抑制。其作用机制图如下所示。
比美替尼的药物动力
比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。
研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg，每两日一次。比美替尼的化学结构如下图所示。
三，比美替尼的临床试验
① NEMO临床试验
在FDA于2018年批准比美替尼上市之前，进行了2项III期临床试验。第一项III期临床试验NEMO是一项关于比美替尼与达卡巴嗪单药治疗的对照研究。该研究共招募了402名黑色素瘤患者。按2:1分为两组，比美替尼组269名受试者，达卡巴嗪组133名受试者，主要观察终点为总生存期。比美替尼45mg，每日两次；达卡巴嗪组100mg/m2，每3周静注一次。
结果显示，比美替尼组患者中位PFS为2.8个月，而达卡巴嗪组患者仅为1.5个月；比美替尼组中位总生存期为11.0个月，达卡巴嗪组中位总生存期为10.1个月。此外，与达卡巴嗪组相比，比美替尼组达到疾病控制的患者比例更高，为58.4%，而达卡巴嗪组仅为24.8%。该研究结果表明，比美替尼从各个方面都展现了优越性，是值得推荐的药物。
②COLUMBUS临床试验
第二项III期临床试验COLUMBUS是一项关于比美替尼和恩卡芬尼联合用药与维莫非尼、恩卡芬尼单药治疗晚期BRAF突变黑色素瘤的随机对照研究。该研究中评估了恩卡芬尼和维莫非尼作为其他MAPK抑制剂组合的更可耐受的替代物。该研究将577名受试者按1:1:1的比例随机分组，主要观察终点是无进展生存期。临床试验结果显示，联合用药组无进展生存期为14.9个月，恩卡芬尼组为9.6个月，维莫非尼组为7.3个月。这些结果表明，尽管BRAF抑制剂单药治疗可增加无进展生存期，但大多数黑色素瘤患者在6-7个月产生耐药性，而MEK和BRAF抑制剂的联合用药可以显著改善患者的无进展生存期。
③比美替尼的安全性
根据两项II期临床试验和一项III期临床试验的研究结果表明，比美替尼最常见的不良反应（>25%）包括：疲劳，恶心，腹泻，呕吐，腹痛，关节痛，血肌酸磷酸激酶升高和肌痛。从总体上看，比美替尼的不良反应发生率较低且相对不严重，安全性相对可靠。
此外，已明确MEK抑制剂（如比美替尼）与BRAF抑制剂（如：恩考芬尼）联用可以发挥协同作用，并且还可以减少毒性反应。在当前的美国国家综合癌症治疗指南中，BRAF抑制剂/MEK抑制剂联合应用以及免疫疗法被推荐为一线治疗方式。
四，比美替尼的价格及仿制药情况
目前国内的比美替尼都是原研版的，正常的价格约为：15mg＊168粒一盒的参考价约在22420元左右，需要长期用药，直至出现耐药性。这个价格对于很多的患者来说是一种很大的压力。有很多朋友找到【医有我伴】问有没有仿制版的上市，这里【医有我伴】要告诉大家一个好消息，比美替尼老挝版和孟加拉版均已上市，性价比都非常的好，主要是价格低。很多人会有疑问，仿制版和原研版效果到底差多少，其实任何一种药物的上市，都要经过临床试验的，只要达不到标准就不会批准。所以大家放心使用就行。有任何需求和需要都可以后台踢我。
让更多的国内黑色素瘤患者朋友们获益。有需要的国内患者可以通过海外医疗服务机构如【医有我伴】获取国外上市版本。
五：患者关心的几个问题
- 比美替尼使用之前应该做的工作
如果你对比美替尼过敏，禁止使用。如果有以下几种疾病，一定要告诉医生
- 心脏病、高血压;
- 肺部疾病;
- 肌肉失调;
- 肝脏或肾脏疾病;
- 眼睛问题（尤其是视网膜问题）;
- 出血问题或血凝块。
②如果怀孕，不要使用比美替尼。它可能会伤害未出生的婴儿或导致出生缺陷。在使用比美替尼期间以及最后一次服用比美替尼后至少30天内，使用有效的节育措施以防止怀孕。如果您认为自己可能怀孕了，请告诉您的医生。在开始这种治疗之前，您可能需要进行妊娠试验。使用本药时，以及最后一剂后至少3天内，不应母乳喂养。
- 我应该如何服用比美替尼？
根据血液检查，确认正确的肿瘤类型，以便使用比美替尼进行治疗
遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有药物指南或说明表，完全按照指示使用药物。
③比美替尼通常每天服用两次（每12小时一次），随餐或不随餐服用皆可。不要在没有医生建议的情况下改变剂量或给药时间表。如果服用比美替尼后不久呕吐，请不要再服用其他剂量。等到下一个预定的剂量时间再次服药。
- 如果我错过了剂量怎么办？
尽快服药，但如果您的下一剂在不到6小时内到期，请跳过错过的剂量。不要一次使用两剂。
- 比美替尼副作用
如果有过敏反应的迹象，请寻求紧急医疗帮助：荨麻疹;呼吸困难;面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀。如果您同时服用比美替尼和Encorafenib，则更有可能发生一些副作用。如果您有以下情况，立即就医：
- 咳嗽，呼吸急促;
- 不明原因的肌肉疼痛、压痛或虚弱;
- 眼睛疼痛或肿胀，视力变化，看到灯光周围的光晕，看到视力中的颜色”点”;
- 手或脚上出现严重皮疹、皮肤疼痛或肿胀、发红和脱皮;
- 肝脏问题——恶心、呕吐、食欲不振、尿黑、黄疸（皮肤或眼睛发黄）;
- 出血迹象 ——虚弱、头晕、头痛、血便或柏油样大便、咳血或呕吐物看起来像咖啡渣;
- 血栓的迹象——胸痛、突然咳嗽或呼吸困难、手臂或腿部疼痛或肿胀、皮肤苍白、手臂或腿部感觉寒冷;
- 心脏问题的迹象 ——呼吸急促（即使轻度劳累），心跳加速，脚或脚踝肿胀。
常见的副作用可能包括：
- 恶心、呕吐、胃痛;
- 腹泻;
- 乏力。
⑤比美替尼的剂量信息
转移性黑色素瘤的通常成人剂量 ：每12小时口服45毫克，与encorafenib合用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性
六，比美替尼简要说明书：
比美替尼
药品英文商品名：MEKTOVI
药品英文名：Binimetinib
药品中文名：比美替尼
规格剂量：15mg*168粒/盒；15mg*84粒/盒，15mg*180片/盒
其他名称：贝美替尼
生产企业：美国 ARRAY BIOPHARMA INC公司
美国上市：2018年6月份首次获批上市
中国上市：国内未获批上市
适应症：比美替尼是一种激酶抑制剂，与康奈非尼联合用于治疗患有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
用法用量：
FDA推荐比美替尼与恩卡芬尼联合用药。比美替尼的推荐剂量为45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼的推荐剂量为450 mg，每日一次，口服。
如果出现充血性心力衰竭，左心室射血分数比基线值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，视网膜静脉阻塞，间质性肺炎，4级葡萄膜炎，4级肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有症状的肾功能损害，任何复发性4级毒性反应，应永久停用比美替尼。如果毒性反应较轻，可以停用比美替尼4周。恢复治疗初期，可采用30mg 每日两次的较低剂量，但不建议长期以较低剂量治疗。如果比美替尼永久停药，则恩卡芬尼也应该停药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。
作用机制：
比美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。
比美替尼和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。
）途径的上游调节剂。
注意事项：
1.心肌病：在开始治疗前，评估左心室射血分数（LVEF），然后治疗一个月后每2至3个月评估一次。LVEF低于50％的患者尚未建立MEKTOVI的安全性。
2.静脉血栓栓塞：可发生深静脉血栓形成和肺栓塞。
3.眼部毒性：发生了浆液性视网膜病变，视网膜静脉阻塞（RVO）和葡萄膜炎。定期进行眼科评估和任何视力障碍。
4.间质性肺病（ILD）：评估可能的ILD的新的或进行性的不明原因的肺部症状或发现。
5.肝毒性：在治疗前和治疗期间以及临床指示监测肝功能检查。
6.横纹肌溶解症：定期监测肌酸磷酸激酶和肌酐，并按临床指示。
7.出血：可能发生严重的出血事件。
8.胚胎 – 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施
【不良反应】
MEKTOVI最常见的不良反应（≥25％）（与encorafenib联合使用），包括疲劳，恶心，腹泻，呕吐和腹痛。
【特殊人群用药】
哺乳期：建议不要母乳喂养.
【药理作用】
Binimetinib是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，binimetinib在无细胞免疫测定中抑制细胞外信号相关激酶（ERK）磷酸化以及BRAF突变人黑素瘤细胞系的活力和MEK依赖性磷酸化, Binimetinib还抑制BRAF-突变小鼠异种移植模型中的体内ERK磷酸化和肿瘤生长。
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