一，类风湿性关节炎疾病介绍
类风湿关节炎是一种以慢性侵蚀性关节病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病 。我国类风湿关节炎患病率一直保持在0.2%~0.4%，并且患病率随年龄增加而显著提升 。随着病情进展，患者逐渐出现滑膜炎症，软骨和骨质的破坏，最终导致关节畸形 。类风湿性关节炎 致残率较高，但是通过规范化治疗，可以达到短期内控制炎症，进而改善关节功能、控制疾病进展的治疗目标 。
二，类风湿性关节炎治疗药物的发展历程
类风湿性关节炎 的治疗在过去的一百多年间经历了很多的探索，从传统的 DMARDs ，到以靶向细胞外单一炎症因子的大分子生物制剂，如今已进入新兴的 Janus 激酶 (Janus kinase, JAK) 通路小分子抑制剂靶向治疗时代。传统 DMARDs 虽可缓解关节肿胀和疼痛，但起效慢、药理机制尚不明确，并会引起不同程度的不良反应。用于类风湿性关节炎治疗的生物制剂包括 TNF 拮抗剂、利妥昔单抗、托珠单抗等，虽起效迅速，但易引起细菌、真菌和病毒感染，并使淋巴瘤患病风险增加。新一代类风湿性关节炎治疗药物以抑制 JAK 为靶点，已经被用于治疗 类风湿性关节炎 以及其他炎性疾病。
三，托法替布可以治疗的疾病种类
1，治疗类风湿关节炎
类风湿关节炎是一种以滑膜组织炎性增生关节软骨进行性破坏为主要特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。研究表明,JAK-STAT信号通路在类风湿性关节炎患者的滑膜组织中高表达,对类风湿性关节炎的发病起到重要作用。托法替尼以细胞内JAK-STAT信号转导通路为靶点,通过抑制JAK磷酸化,从而阻止STAT磷酸化,使下游炎症细胞因子合成减少,阻断IL-2、IL-6、IL-7、IL-17、IL-21、IFN-γ等多种细胞因子的合成和分泌,从而抑制C D4+ T细胞增殖和其他炎症细胞的募集,缓解了类风湿性关节炎 患者滑膜的炎症和关节破坏,改善了类风湿性关节炎患者的临床症状。
目前多项临床试验已证实了托法替尼在治疗类风湿性关节炎方面的有效性及安全性。在1项为期6个月的临床试验中,610例对抗风湿药物治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者接受了托法替尼(5 mg或10 mg,口服,每天2次)或先服用安慰药3个月再加用托法替尼治疗。托法替尼治疗后健康评估问卷残疾指数HAQ-DI评价情况明显改善、ACR20反应率明显升高,疾病活动度评分显著改善[9]。另外,在一项由国内20家医院参与的为期12个月的国际多中心、随机双盲、安慰药对照临床试验中,共纳入了792 例DMARDs治疗反应不佳的中度到重度活动性类风湿性关节炎患者,随机分为3组,分别给予托法替尼5,10 mg及安慰药[10]。实验结果显示,托法替尼可以明显改善对DMARD 治疗反应不佳的活动性类风湿性关节炎 患者的病情、提高ACR20反应率,并且随剂量的增加,ACR70反应率升高时间提前。LEE等[11]开展的Ⅲ期临床试验进一步证实了托法替尼单一治疗效果要优于甲氨蝶呤,有望成为治疗类风湿性关节炎新的一线药物。
2，治疗银屑病
银屑病是一种多基因遗传背景下免疫失衡介导的慢性炎症性疾病,该病以T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润为特点。研究表明,致炎因子IL-15在银屑病皮肤病损部位高表达,并能诱导抗凋亡角质细胞产生。作为JAK抑制药,托法替尼能够通过阻断JAK-STAT信号转导通路,进一步抑制包括IL-15在内的多种细胞因子的产生,对银屑病病情的缓解起到重要作用。目前托法替尼在患有严重慢性斑块性银屑病的成人患者中进行的5项Ⅲ期临床实验中,2项已取得成功,分别是口服治疗银屑病比较研究和口服治疗银屑病复治研究。与对照组比较,托法替尼组达到银屑病面积和严重性指数下降75%及医师全球评估指标 响应达“清除”或“几乎清除”的患者比例明显增多,表明托法替尼可显著缓解银屑病患者病情。
3 治疗炎症性肠病
炎症性肠病是一组累及肠道的慢性非特异性炎症疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。其发病机制尚未完全明了,目前认为与遗传、环境、微生物感染及免疫等多项因素有关,其中,免疫学机制在IBD的发病中占有重要地位。多项研究结果显示,JAK1、JAK3及JAK-STAT信号转导通路在IBD的发生发展中起着重要作用。在一项为期8周的Ⅱ期临床试验中,给予中至重度UC患者托法替尼治疗,治疗组患者对药物的临床反应、临床缓解、肠黏膜修复情况均优于对照组,C-反应蛋白和粪便钙卫蛋白浓度较对照组明显降低。另外,在一项为期4周的Ⅱ期临床试验中,给予中至重度CD患者托法替尼治疗,与对照组比较,托法替尼治疗组的,C-反应蛋白和粪便钙卫蛋白浓度也明显降低。以上实验均提示托法替尼对IBD的治疗具有潜在的应用价值,但仍需进行更多、更大规模的临床研究来进一步验证托法替尼治疗IBD的有效性。
4 治疗肾移植排斥反应
慢性肾脏病及终末期肾病发病率逐年上升,病死率和致残率高。目前肾移植已成为治疗终末期肾病的有效手段。但肾移植后出现的急性排斥反应会影响移植肾的长期存活,因而肾移植术后免疫抑制药的应用对移植肾的存活起到重要作用。研究显示,环孢素、他克莫司、西罗莫司及霉酚酸酯等常见的免疫抑制药可对抗钙调神经磷酸酶抑制药介导的功能性肾损伤及移植肾的组织病理学异常。VINCENTI等通过一项Ⅱ期临床试验发现,在肾移植患者中,托法替尼是对抗钙调神经磷酸酶抑制药的主要药物,与环孢素相比,托法替尼可降低急性排异反应,保护肾功能,减少间质慢性纤维化及肾小管上皮细胞萎缩的发生率,并且可降低移植后新发糖尿病的比率。
5 治疗多发性硬化
多发性硬化是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特点的自身免疫性疾病,实验性自身免疫性脑脊髓炎是公认研究多发性硬化的理想动物模型。多发性硬化的发病机制目前尚不明确。研究证实,多条细胞内信号传导通路异常参与了多发性硬化的发病过程,其中JAK-STAT信号转导通路异常与多发性硬化关系尤为密切。YIN等研究发现, 自身免疫性脑脊髓炎大鼠发病高峰期脑组织中JAK-STAT信号转导通路关键蛋白磷酸化明显增加; 抑制JAK-STAT信号通路蛋白磷酸化能够明显降低EAE大鼠的发病率、延缓疾病发展,改善神经功能障碍。同时,ZHOU等研究还发现,新型JAK抑制药托法替尼可通过产生耐受性树突状细胞(tolerogenic DCs,tolDCs)来改善自身免疫性脑脊髓炎病情的进展。BENVENISTE等提出托法替尼有望成为多发性硬化新的有效治疗方式。
四，关于托法替布患者关注的三个问题
- 服用托法替布后多长时间可以观察到显著疗效？
托法替布起效快。临床研究显示，服用托法替布第二周 ACR50 已经高于对照组，3 个月之后疗效持续增加，6 个月时疗效已明显优于对照组 。另外，通过头对头比较发现托法替布的疗效与阿达木单抗的疗效相似，3 个月和 6 个月时治疗终点评估显示托法替布同样能显著缓解类风湿性关节炎患者的症状 。 - 药物研发的目标是改善患者生活质量，延长患者寿命
在 类风湿性关节炎的诊疗过程中，临床医生更为关注患者的身体状况。临床中采用健康评估问卷 – 残疾指数评估患者躯体功能。使用托法替布治疗 3 个月后，患者残疾指数评估评分明显高于传统 DMARDs 治疗组，与阿达木单抗治疗组无明显差异。
研究显示：托法替布治疗可显著改善患者疼痛症状、睡眠质量和疲劳症状，提高患者的治疗信心，大幅改善患者生活质量 。通过为期两年的 III 期临床研究还表明，托法替布治疗 6 个月可显著延缓关节放射学进展，防止关节变形，并明显改善关节功能 。 - 托法替布的长期疗效如何？
与生物制剂长期使用产生中和抗体而发生治疗耐受不同，长期使用托法替布治疗，疗效稳定。 一项采用托法替布治疗中 – 重度类风湿性关节炎患者的安全性和疗效的开放标签、长期扩展研究，汇总了来自两项开放标签研究数据，涵盖了托法替布的 I、II 或 III 期临床研究，所报道的疗效数据长达 48 个月。托法替布的初始治疗剂量为 5 mg 或 10 mg BID。共纳入了 4102 例治疗患者（5963 患者 – 年）；平均（最大）治疗疗程为 531（1844）天。结果证实，托法替布的稳定疗效可长达 4 年 。 - 托法替布长期用药的安全性证据
长期使用托法替布治疗是否会出现严重的不良反应呢？辉瑞通过长期临床研究，通过大量受试群体获得的数据已证实其用药安全性，不良反应率低。另外，对于备受临床关注的生物制剂治疗类风湿性关节炎时感染与恶性肿瘤发生率的升高，研究表明托法替布用于类风湿性关节炎治疗过程中，患者并发严重感染和恶性肿瘤事件的发生率并不高于生物制剂 。
五，托法替布的价格
有很多患者咨询【医有我伴】说：托法替布是有效，但是价格太高了，家里经济条件支撑不住啊，问国外的价格大概是多少，能否减轻点经济压力。
这个要分开来说，首先说下国内的：因为国内渠道的不同，价格也略有差异，网上的正规大药房价格从1080—1350不等（医保补贴价格），都是一盒28粒，每粒5毫克。按照一天10毫克的服用剂量，一个月的费用大概就是2300—2900之间，相当于一个工薪阶层半个月的工资了。这个价格只能说是在国内比较低的了，如果去三甲医院直接购买，估计要高出四分之一的价格。
再者就是国外的了，托法替布目前虽然已经进入医保，但是进入医保后的价格相比于高血压糖尿病等慢性病用药，价格还是高了很多，想要达到白菜价还是需要一定时间的。托法替布是2017年在国内上市的，能够那么快进入医保，也是我国医疗体制的一个进步，但是现在患者也都在追求性价比，除非非常有钱，非原研药品不吃，那看这个文章就有点多余了。
国外的托法替布主要就是原研厂家和仿制厂家，单纯就安全性和效果来说，肯定是原研药品走在最前列，价格也是最贵的。但是防版的价格就低的多的多了，而且根据数据调查，现在国内大部分的人都是使用的仿制的，因为从性价比来说，能够达到同样的效果，少花钱才是王道。【医有我伴】专注于国际药品十年，有任何问题都可以踢我。
六，托法替布的简要说明书
用法用量
成人推荐剂量为5mg，每日两次口服。具体剂量需根据患者的具体情况由医生决定。
托法替尼可能引起的不良反应包括但不限于：
- 严重感染，如活动性结核、侵袭性真菌感染等。
- 血液系统影响，如淋巴细胞减少、贫血等。
- 肝功能异常。
- 胃肠道反应，如恶心、呕吐等。
- 皮肤反应，如皮疹、瘙痒等。
- 心血管事件，如心肌梗死、卒中等。
禁忌
- 绝对淋巴细胞计数<500细胞/mm³。
- 严重肝功能损害。
- 严重感染。
在使用托法替尼治疗期间，医生和患者需注意以下事项：
- 患者应接受定期的血液检查和肝功能监测。
- 如出现严重感染，应立即停用托法替尼。
- 患者应接受结核病筛查。
- 避免在有心血管风险的患者中使用。
- 监测患者是否有血栓形成的迹象。
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