一，科普一下目前靶向药物的迭代过程
ALK突变是非小细胞肺癌的主要驱动基因之一，其以“发生率低”和“治疗疗效好”，被称为“钻石突变”。多年来，针对ALK靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研发一直是非小细胞肺癌治疗领域的研究热门。
ALK靶向药物分类：
第一代药物：克唑替尼，它是针对这一突变位点最早上市的药物，于2011年获批，疗效优于化疗，降低了患者在治疗中的痛苦。但其缺点是对脑部病灶防治效果不佳，多数患者在一年内发生耐药。
第二代药物：塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼等，由于改良的分子结构，能更好地渗透到血脑屏障中，控制中枢神经系统转移性疾病。
第三代药物：劳拉替尼，可以克服已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；并且能针对多种前代靶向药耐药机制，特别适合对其他药物耐药的晚期非小细胞肺癌患者，因此被称为“兜底神药”。
二，布加替尼的详细介绍
说起布加替尼可能有些陌生，说到大名鼎鼎的AP26113想必大家就恍然大悟了，没错，它就是布加替尼。作为第二代ALK抑制剂，用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。
1,什么阶段的患者适合用布加替尼:
①克唑替尼耐药的患者，180mg剂量组更佳
试验：222例经克唑替尼治疗后耐药患者随机分为112/110例，A组病人每天一次使用90毫克的布加替尼，而B组病人前面7天是每天90毫克药物，后面则将剂量加倍至180毫克。
结果：A和B组的脑转移病人对治疗的应答率分别是50%和67%，存在任一脑病灶的A和B组病人的无进展生存时间分别是12.8个月和18.4个月。
②9291耐药后的患者
布加替尼这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。
2,病例分享：患者最想看到的就是成功的病例
病例分析：一名65岁男性患者，有长期吸烟史40年。该患者于2019年1月诊断为右下叶IV期肺腺癌，伴有右侧锁骨上淋巴结和双侧肺内转移。就诊时，病理结果显示腺癌，免疫染色呈TTF-1弥漫性强阳性，p40阴性，与肺起源一致。然后进行基因检测，显示没有EGFR突变，但 ALK 免疫细胞化学染色结果呈阳性。使用 D4D6 克隆的免疫细胞化学未检测到 ROS1突变。
自2019年2月起，患者接受克唑替尼250毫克，每日两次，病情得到部分缓解。2019年11月，患者病情出现进展，CT显示左上叶肺结节增大，大脑磁共振成像(MRI)显示右枕叶出现新的5毫米皮质下病变。
自2020年2月以来，患者将口服克唑替尼更换为二线ALK抑制剂布加替尼，每日180毫克（第一周每日90毫克后）。服用一段时间布加替尼后，CT扫描结果显示病情稳定，MRI脑部病变消退。
自2020年10月以来，疾病再一次进展，右锁骨上淋巴结肿大。患者随后重新接受基因检测，结果提示EGFR L858R突变（丰度为1.3%），未检测到ALK突变和其他突变。
在确认患者先前的ALK突变肺腺癌接受布加替尼治疗后出现EGFR突变肺腺癌后，该患者开始接受培美曲塞(500mg/m2)和卡铂（曲线下面积=5）治疗。2020年12月8日，患者停止服用布加替尼。自2021年2月9日起，患者接受奥希替尼（每日80毫克）与化疗联合。至报告日为止（2022年11月），患者已完 6个周期的双重化疗，目前正在接受奥希替尼联合培美曲塞维持治疗。CT报告显示病情得到控制，左上叶病灶变小。脑部核磁共振结果也显示没有进一步脑转移。患者对联合治疗的耐受性良好。
结论：该患者在克唑替尼失败后接受了布加替尼作为二线治疗，布加替尼对EGFR和ALK突变具有双重抑制活性。布加替尼还被发现可有效对抗EGFR三重突变（C797S/T790M/激活突变）。尽管如此，在本病例中，当患者接受布加替尼治疗时，EGFR 突变的肿瘤生长仍然不受控制，可能表明布加替尼单一疗法在 EGFR 突变肺腺癌中缺乏临床活性。即针对 EGFR 突变型肺癌的临床有效治疗策略将涉及抗EGFR单克隆抗体与布加替尼的联合治疗，而不是单独使用布加替尼。
3,临床试验
布加替尼无论用于一线，还是用于克唑替尼或阿来替尼耐药后，都具有很好的效果。这些结果已经在临床试验中得到了证实，但真实世界临床实践的情况往往会更加复杂。
临床试验：本文发表自《Lung Cancer》杂志
先说结论：后面是公布的科研数据和图标，比较繁琐，有兴趣的可以研究
①布加替尼使用时线越晚，生存期获益一般也越小。所以尽早使用布加替尼，或许能获得更长的生存期。
②在包含各线治疗的总体人群中，达到客观缓解的人群约有四成，而达到疾病控制的人群超过五成。对有脑转移的患者，也有四成达到客观缓解。
③二线治疗的中位无进展生存期高达15.3月，总生存期数据尚未成熟。三线治疗、四线治疗的中位无进展生存期也都接近1年。对五线及以上治疗时线患者，中位无进展生存期为8个多月
研究设计详情：
这项研究被称为UVEA-Brig，是在4个欧洲国家开展的不设对照组的临床试验，回顾性真实世界研究。入组的病例是先前接受≥1种ALK抑制剂治疗的ALK突变晚期非小细胞肺癌患者。对病例的筛选更多的反映了临床实践的真实情况，包括存在脑转移、体力状况评分≤3分的患者。接受布加替尼治疗前，部分患者接受多线ALK-TKI治疗，其中近4成接受3线及以上治疗，这充分反映出复杂却真实的临床情况（图1）。
入组患者布加替尼给药方式为：（前7天90mg；随后180mg，每天一次）。研究主要目的是描述病例特征、临床表现、治疗方法及临床结局。
布加替尼能提高生存期吗？
整体人群治疗持续时间为16.5月。对布加替尼用于不同治疗时线的各组，我们均能看到患者的临床获益：
·二线治疗的中位无进展生存期高达15.3月，总生存期数据尚未成熟。
·三线治疗、四线治疗的中位无进展生存期也都接近1年。
·对五线及以上治疗时线患者，中位无进展生存期为8个多月（图2）。
我们知道，三线及以上时，肿瘤患者的治疗选择往往非常有限，更谈不上“精准”了。而布加替尼对三线及以上ALK突变的非小细胞肺癌患者的治疗疗效仍颇为可观，让我们重新看到了希望，后线治疗方案的选择或许也可以精准化。
将图2和图3的数据对照查看，不难发现：布加替尼使用时线越晚，生存期获益一般也越小。所以尽早使用布加替尼，或许能获得更长的生存期。当然，肺癌全程管理十分重要，如何结合其他ALK抑制策略或化疗等手段使生存期最大化，值得探讨。
布加替尼对肿瘤的缓解情况如何？
在包含各线治疗的总体人群中，达到客观缓解的人群约有四成，而达到疾病控制的人群超过五成（图4）。对有脑转移的患者，也有四成达到客观缓解。这些数据表明，对包含多线耐药在内的难治性ALK突变晚期非小细胞肺癌患者，或病程中发生中枢神经系统转移者，布加替尼仍有很好的临床获益。
总结：
整体而言布加替尼还是安全可控的治疗方案，仅5%的患者因不良事件停药，包括肺炎、乏力、肌酐升高。多数停药原因是疾病进展，这部分患者后续接受第三代药物ALK-TKI劳拉替尼取得了不错的效果。
这项真实世界研究结果表明，布加替尼对前期接受过ALK-TKI治疗或历经多线治疗的ALK突变非小细胞肺癌患者，仍安全有效。其中接受二线布加替尼治疗人群的结果，也从临床实践角度进一步验证了临床试验的结果。
三，关于布加替尼的价格和医保情况：
规格剂量：30mg；90mg；180mg，2022年3月，在中国获批上市
医保情况：医保乙类，可医保报销，医保适应症/医保报销条件：限间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者。国内自费零售价格：30mg*28片/盒：5834.8元；90mg*28片/盒：13529.41元。
根据现有情况，即使能使用医保，针对普通家庭来说，价格也是非常高，因为患者一个月至少要两盒3mg版，多的可以达到六盒3mg版，强大的经济压力下，很多粉丝就找【医有我伴】能否搞到仿制版的，其实是可以了，从上市到现在【医有我伴】已经帮助几百个家庭用到了仿制的，目前老挝和孟加拉都已经出了仿制的，价格那是相当相当的美丽。现在这个社会，针对癌症患者来说，有多少钱就有多长的寿命真不是瞎话。有很多找【医有我伴】狗买过仿制版布加替尼的人总会质疑这个药和原研药是不是相差很多，其实不是的，只要是经过正规上市的，都会经过一致性评价，可以达到98%以上的相似度，包括副作用。
四，布加替尼的副作用（重点介绍几个）：
①间质性肺病(ILD)/肺炎：接受布加替尼治疗的患者会出现严重的、危及生命的与肺间质疾病(ILD)/肺炎症状一致的不良反应。
②高血压：如患者本身有高血压，则在治疗前控制血压。在接受布加替尼治疗2周后，监测血压，此后至少每月一次。尽管有最佳的降压治疗，但对3级高血压仍停用布加替尼。当病情缓解或改善到1级时，恢复使用布加替尼并减少剂量。
③心动过缓：布加替尼可导致心动过缓。在治疗期间监测心率和血压。如果不能避免同时使用已知导致心动过缓的药物，则应更频繁地监测。对于有症状的心动过缓，停用布加替尼，并对已知引起心动过缓的药物进行复查。如果一种已知引起心动过缓的伴随药物被确定，则停用或剂量调整，在症状性心动过缓得到缓解后，恢复相同剂量的布加替尼；否则，在症状性心动过缓消退后，应减少布加替尼的剂量。危及生命的心动过缓应停用布加替尼。
④高血糖开始使用布加替尼前评估空腹血糖并定期检测，根据需要使用或优化降糖药。如果在最佳的医疗管理下无法实现适当的高血糖控制，则在实现适当的高血糖控制之前不要使用布加替尼。
⑤怀孕与计划怀孕:在有怀孕与计划怀孕期间，布加替尼可能会伤害到未出生的婴儿，如果患者在服用布加替尼治疗期间怀孕或者认为可能怀孕，需要立即告知医生。女性患者应该在布加替尼治疗期间使用有效的非激素避孕措施，并且需要在停药4个月之后再考虑怀孕事宜。男性患者在服用布加替尼治疗期间采取有效的避孕措施，并在停药至少3个月后再考虑怀孕。
⑥视觉障碍:建议患者报告任何视觉症状。对出现新的或恶化的2级或更严重的视觉症状的患者，停用布加替尼，并进行眼科评估。当2级或3级视觉障碍恢复到1级或基线时，恢复布加替尼并减少剂量。4级视觉障碍永久性停用布加替尼。需告知医生服用的所有药物，包括处方药与非处方药，维生素或草药补充剂。因为一些其他药物也是会影响布加替尼的效果，也会增加副作用的风险.
五，患者改如何选择剂量，相信下面的介绍会对您有帮助：
表1：布加替尼降低剂量水平推荐表
一旦由于不良反应而减少服用后，随后就不要再增加布加替尼的剂量。如果患者无法耐受每日一次60mg的剂量，则永久停用布加替尼。
表2提供了对应不良反应的布加替尼的建议调整剂量
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