一、奥贝胆酸作用机制及其疗效
奥贝胆酸是由美国Intercept制药公司研发，是FXR激动剂。FXR是一种核激素受体，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达。奥贝胆酸可通过激活FXR减少胆汁酸合成，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环。在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤。
FXR是胆汁酸、炎性、纤维化和代谢途径的关键调节。FXR活化可降低胆汁酸的细胞内肝细胞浓度，限制循环的胆汁酸池的整体尺寸，促进胆汁分泌，从而减少肝脏暴露于胆汁酸。奥贝胆酸最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。
原发性胆汁性肝硬化对人体的危害严重，其大致可分为四个阶段，前两个阶段并无明显症状，到第三阶段时者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为5-8年。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10％-20％，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59％，第一次出血后3年生存率约46％。有研究发现，女性更容易患上该病，大多数在40-50岁起病。而此前20年来，熊去氧胆酸是唯一获得美国FDA批准用于治疗PBC的药物。然而，超过40%患者却对熊去氧胆酸没有充分应答或不耐受。奥贝胆酸的临床优势在于可显著改善对熊去氧胆酸治疗应答不佳或不耐受的原发性胆汁性肝硬化患者的生化指标，延缓疾病进展，提高生存率。
二，奥贝胆酸对非酒精性脂肪性肝炎的效果和作用
近年来，因为生活方式的问题，很多人都患上了脂肪肝，比例高的惊人，有的轻度有的中度还有的是重度脂肪肝，而我们听医生说的最多的一句话就是：这种没有药物可以治疗，你只能改变生活方式减肥才能逆转，这或许让很多人有些无奈。奥贝胆酸的上市打破了这个难题，但是其副作用也比较明显，单纯的脂肪肝患者能使用吗？
奥贝胆酸已经被证明对治疗非酒精性脂肪性肝炎有效，美国FDA已授予其突破性疗法认定。临床研究结果显示：奥贝胆酸能够改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学特征，同时也有利于降低肝酶。虽然有一些副作用，但非酒精性脂肪肝活性度评分的所有项目（脂肪变性，肝细胞气球扬鞭，肝小叶炎症）和肝纤维化均得到改善。
非酒精性脂肪性肝炎是一种严重的，进行性的，由于脂肪积累而引起的非酒精性脂肪性肝病，通常伴有肝脏发炎，肝细胞瘢痕和肝损伤，从而引起肝纤维化和肝硬化，最终导致肝癌或肝功能衰竭。由于经常不能被发现和诊断，非酒精性脂肪性肝炎的预计成人发病率至少为3%到5%，其患者的中位生存期仅约为5年。在未来10年间，预计非酒精性脂肪性肝炎会成为肝脏移植的首要原因。
单纯针对脂肪肝没有发展到肝纤维化或是肝硬化的患者，医生一般是不推荐使用的，因为奥贝胆酸容易引发严重的瘙痒症状，这一副作用极大限制了临床应用，同时，较高剂量奥贝胆酸还可能导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化。因此，该药物在2018年被FDA给予“黑框警告”。
FXR激动剂产生副作用的原因大致如下：奥贝胆酸可能通过FXR通路导致鼠类模型急性肝损伤，这些副作用被认为是全FXR激动剂的药理给药所致。核受体参与多种内分泌功能，FXR的调节容易将FXR配体信号转化为基因表达的改变，从而引发与胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢有关的多种基因改变，进而导致副作用的出现。已有的临床试验表明，奥贝胆酸中广泛FXR激活使胆固醇的稳态受到破坏。但该通路是胆固醇代谢的主要途径，长期的药理阻断可能会带来严重的后果。
综上：虽然奥贝胆酸可以改善脂肪肝甚至肝纤维化，但是一定要经过医生的评估才能确实能否使用，切忌盲目用药。
三，虽被黑框警告，也是里程碑式的药物创新，因为NASH领域研发进展缓慢
在由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展而来的NASH领域，奥贝胆酸曾是跑得最快的FXR激动剂。
FXR在胆汁酸肠肝循环中的作用机制
从作用机制上来看，FXR激动剂可以实现负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。首先，FXR被激活后会诱导小异源二聚体伴侣（SHP）基因的表达，导致限速酶胆固醇7α单加氧酶（CYP7A1）和肝脏受体同源物1（LRH-1）的转录抑制。其次，FXR还能通过刺激成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的合成来抑制CYP7A1和固醇12α-羟化酶（CYP8B1）的表达，以实现负调控胆汁酸合成。
再次，FXR通过SHP依赖机制抑制牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），从而抑制肝脏对胆汁酸的摄取。最后，肝脏FXR转录激活及肠道FXR转录抑制均可以抑制TG合成，降低肝脏TG水平。同时，肝脏过表达或转录激活FXR后，还可以显著降低血糖水平。机制加成下，奥贝胆酸成为全球第一个进入III期临床的NASH药物，一度被后来者视为标杆。2016年5月，奥贝胆酸被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎，这一好消息鼓励了许多专注肝病疗法的企业，跟随Intercept的脚步进行FXR靶点的研究。
因为副作用上市失败，但是还有其他能用的药物吗？奥贝胆酸高剂量组瘙痒发生率高达51%，安慰剂组这一数值为19%。此外，该疗法还会导致低密度脂蛋白胆固醇升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%。这说明，奥贝胆酸治疗存在着潜在的心血管风险。 副作用发生率很高我们必须承认，但是目前的NASH药物又有几个可以使用呢？这也确实是患者亟需考虑的一个问题。然而今年6月22日，FDA因奥贝胆酸相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显而拒绝批准其上市申请，受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。
奥贝胆酸在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等国家已经上市，但在中国尚未获批，所以国内患者是没有办法使用的，有很多粉丝找到【医有我伴】问能不能搞到国外或是仿制版，这个是可以的。目前印度，孟加拉等国家已经有仿制版的上市，主要的版本有：1、美国Intercept版本；2、印度cipla版本；3、印度natco版本；4、老挝东盟制药版本；5、孟加拉碧康制药版本。 你要问这些版本哪个好，这里并没有一个官方的数据统计，当然原研药肯定是最好的但价格也是最贵的。从【医有我伴】的客户反馈来说仿制版的效果也是可以的，整体和原研药持平。
四，临床试验
Trial是一项随机，双盲，安慰剂对照，为期12个月的临床试验研究。评估了奥贝胆酸对216例接受熊去氧胆酸治疗至少12个月（稳定剂量至少3个月），或对熊去氧胆酸耐药并且三个月没有进行熊去氧胆酸治疗的原发性胆汁性肝硬化患者的安全性和有效性。
所有患者随机按1:1:1比例分配至奥贝胆酸10mg组（73人），奥贝胆酸滴定组（70人），安慰剂组（73人）。在试验过程中，93%的患者将奥贝胆酸或安慰剂与熊去氧胆酸联用，而对熊去氧胆酸耐药的7%的患者采用单药治疗。
试验结果显示，患者在第12个月的主要综合终点和主要终点均作出了明显反应。奥贝胆酸10mg中，48%的患者达到了主要终点，滴定组中，46%的患者达到了主要终点，而安慰剂中，仅有10%。
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