一，地拉罗司的介绍
地拉罗司是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国 FDA 批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁 、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用 , 在欧洲它被推荐作为6岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药, 国内目前正在进行临床研究；Ⅱ 、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能显著降低心脏、肝脏铁负荷, 易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌 )、抗细胞增殖、抗疟疾 、抗氧化应激损伤 、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。
二、地中海贫血简介
1，地中海贫血简称地贫，又称海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血，是由于珠蛋白基金缺陷导致珠蛋白肤链合成障碍所致的遗传性慢性溶血性疾病
2，根据珠蛋白基因缺陷的类型不同，主要分为α地贫、β地贫。根据临床症状不同，α地贫分为静止型、轻型、中间型、重型。β地贫分为轻型、中间型、重型。静止型α地贫、轻型α地贫、轻型β地贫统称为地贫基因携带者，不需要输血。
中间型地贫临床表现个体差异大，多表现为中度贫血、疲乏无力、肝脾轻度或中度肿大，可有黄痘及不同程度骨骼改变，重者需要患者定期输血和排铁治疗。
重型地贫包括重型α地贫、重型β地贫。重型α地贫又称巴氏水肿胎，胎儿常于孕晚期胎死宫内或出生后数小时内死亡重型地贫通常在出生3~6个月开始出现症状，多表现为重度贫血、面色苍白、肝脾肿大、黄疽、发育不良，有典型的地贫特殊面貌。如不进行规范的输血和排铁治疗，多在未成年前死亡。
3，体内铁代谢
铁是人体必需的微量元素，存在于所有细胞内。在体内除主要参与而红蛋白的合成和与氧的输送有关外，还参加体内的一些生物化学过程，包括线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成。此外，约半数参加三羧酸循环的酶和辅酶均含有铁或需铁的存在，如铁缺乏，将会影响细胞及组织的氧化还原功能，造成人体多方面的功能紊乱。正常人体铁的吸收和排泄保持平衡，吸收量 (1-2 mg/d)= 排泄量 (1-2 mg/d)
铁代谢过程示意图
4，铁在体内过度沉积，并导致重要脏器(尤其是心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节)的结构损害和功能障碍。分为原发性(遗传性血色病)和继发性铁过载(长期红细胞输注所致的铁过载)。
国际上对铁过载诊断标准尚未统一，欧美多采用SF>1000ug/L（微克/升），日本标准定SF>500ug/L（微克/升）。
中国共识建议采用欧美标准，在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素后，SF>1000ug/L（微克/升）诊断为铁过载
铁过载检测
（1）肝活检检测肝铁浓度：肝穿刺活检测定肝铁浓度是评价机体铁负荷状况的金标准。
（2）血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度(TS)：SF具有简单易行、相对便宜且可重复检测的特点，是诊断铁过载和监测去铁治疗疗效的首选方法。
（3）MRI测定心脏T2+和肝脏R2值。
铁过载检测对比
三、地中海贫血治疗的策略
1、规范性输血和祛铁治疗
2、造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有 HLA 相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。）
3、脾切除术（脾切除对中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。）
4、基因治疗（应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的状，已用于临床的药物有经基脲、5 –氮杂胞苷、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等）
基因治疗策略包括基因整合与基因组编辑，前者依赖慢病毒载体的开发，在染色体上添加有完整功能的HBB基因；后者随着特异性核酸酶的研发而迅速发展，可对HBB基因进行原位修复。基因组编辑的费用可能更低。
规范性输血和祛铁治疗依然是重型地贫患者的主要治疗手段
祛铁治疗药物
铁螯合剂是治疗铁过载的主要方法之一，能选择性地结合多余的铁并促进铁排泄。降低患者铁负荷。临床主要3种铁螯合剂：去铁胺、去铁酮和地拉罗司。
铁螯合剂：去铁胺
去铁胺是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物，适用于所有铁过载患者。其药物代谢半衰期为20-30分钟，代谢后主要通过尿液排出。需持续皮下注射，每次8-12小时，每周>5天，使用方法较为繁琐。
去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯合剂。口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3-4小时。空腹服药24小时可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。适用于治疗不耐受或不愿意接受现有螯合剂(去铁胺)治疗的铁负荷过多的、6岁以上的地中海贫血患者。
药物不良反应的管理：去铁酮常见的不良反应是关节痛(主要是大关节)、一过性的丙氨酸转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。严重的不良反应是粒细胞减少症和粒细胞缺乏症，粒细胞缺乏症者禁用。虽服药方便性有提高，但关节痛、中性粒细胞减少等不良反应风险较高。
地拉罗司
地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高。药物代谢半衰期8-16小时，达峰时间1.5-4小时，3天后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。适用于2岁以上的地中海贫血患儿的慢性铁过载以及其他输血依赖性疾病所致的铁过载患者。
注意事项和药物不良反应的管理：不可溶解于牛奶或碳酸类饮料中。地拉罗司可引起胃肠道反应、皮疹，还有丙氨酸转氨酶升高，偶有听觉减退。地拉罗司还可引起肌酐升高，地拉罗司开始治疗后应每月监测血肌酐，肌酐清除率< 40 ml／min（毫升/分钟）的患者禁用。
四，关于地拉罗司的临床试验数据
试验①
方法
分析64例伴铁过载的AA患者经地拉罗司治疗12个月后的祛铁疗效，并进行安全性评估。
结果
所有患者地拉罗司的起始剂量为20.0 mg·kg−1·d−1，平均剂量为（18.6±3.60）mg·kg−1·d−1。经12个月治疗后，中位血清铁蛋白水平由基线4924(64例)降到3036（23例），降幅达38%，SF降低量的中位数为651；23例完成12个月治疗的患者SF中位水平由基线的5271降到3036降幅达到42%，SF降低量的中位数为1167。
血肌酐增高（40.98%）、胃肠道不适（40.98%）是地拉罗司治疗期间最主要的不良事件，其次为肝脏转氨酶增高（ALT: 21.31%；AST: 13.11%）、蛋白尿（24.59%）。血肌酐增高呈可逆性、非进行性。对于合并使用环孢素的38例患者，12例（31.8%）连续2次肌酐值>正常值上限，10例（26.3%）连续2次肌酐值>1.33基线值，仅1例（2.6%）血清肌酐升高超过1.33基线值并超过ULN。对于AST和ALT，整个研究中都没有患者发生两次基线后值>5×ULN或>10×ULN。对于基线PLT水平低于50×109/L的患者，地拉罗司治疗期间中位PLT未降低。
结论
地拉罗司治疗伴有铁过载的AA患者可获得较好祛铁疗效，药物耐受性良好，无临床不可控的严重不良事件。
再生障碍性贫血患者常需输注红细胞，但由于骨髓造血功能衰竭铁利用减少，因此高风险发生铁过载。铁过载致活性氧自由基大量产生，不仅加重骨髓造血功能损伤，不利于骨髓造血恢复，更严重影响患者肝脏、心脏、胰岛等重要脏器的功能，导致患者生存质量明显降低。因而，祛铁治疗对改善伴有铁过载AA患者的重要脏器功能、提高生存质量、减轻骨髓造血功能损伤非常重要，相关临床研究也逐渐成为热点。
地拉罗司是对铁具有高亲和力的口服祛铁药物，能够促进机体通过胃肠道途径将铁排出，已有研究证实其对地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓增生异常综合征、AA等输血依赖性疾病铁过载患者有良好的祛铁疗效及安全性。
试验②
本次纳入研究的患者均接受地拉罗司祛铁治疗，以20 mg·kg−1·d−1作为固定的起始剂量口服地拉罗司片（每片125 mg）。根据患者SF水平、肾脏安全性评价及其他疗效和安全性参数，按每次5~10 mg·kg−1·d−1调整地拉罗司剂量，最小剂量和最大剂量分别为0和40 mg·kg−1·d−1，共治疗12个月。
结果
1，患者基本资料
全部64例伴有铁过载AA患者中，男44例，女20例，中位红细胞输注量为50(21~300) U，中位年龄40.3岁，其中50岁以下46例（71.9%），50~65岁15例（23.4%），65岁以上3例（4.7%）。17例患者曾接受去铁胺治疗。38例患者不完全符合研究方案，其中1例完成治疗后未进行最后一次疗效及安全性评估，37例提前终止研究。终止的主要原因分别是不良事件18例，撤回知情同意书11例，失访3例，异常实验室值2例，死亡2例，违背方案1例。61例患者均合并应用雄性激素药物，其中26例应用司坦唑醇，24例应用十一酸睾丸酮，11例应用达那唑。合并应用CsA治疗38例。地拉罗司治疗期间，61例患者中38例存在红细胞输注依赖，中位红细胞输注量为19(2~96) U。
2、地拉罗司祛铁治疗疗效评估
1．在FAS人群中，经12个月治疗后，SF水平从基线的4924（64例）降到3036（23例），降幅达到38%。SF降低量的中位数为651。所有患者的地拉罗司起始剂量为20.0 mg·kg−1·d−1，治疗第3、6、9、12个月平均剂量分别为（15.50±5.77）、（16.10±6.00）、（18.00±6.77）、（17.20±7.69）mg·kg−1·d−1。实际平均剂量为（18.60±3.60）mg·kg−1·d−1。
①全分析集中，治疗0、3、6、9、12个月患者例数分别为64、46、37、31及23例；符合方案集中，治疗各时间段患者例数均为23例.
②在PPS人群中，经12个月治疗后，SF从基线的5 271降到3 036，降幅达到42%，SF降低量的中位数为1167。
3、地拉罗司祛铁治疗安全性评估
1．不良事件：58例（95.08%）患者发生了至少1起不良事件。1级（40.98%）和2级（27.87%）不良事件居多。其中，50例（81.97%）患者发生了至少1起研究者评价为与药物有关的不良事件（表1）。血生化异常41例（67.21%），胃肠道不适25例（40.98%），蛋白尿15例（24.59%），皮疹4例（6.56%），头痛4例（6.56%）及食欲减退3例（4.92%）。血生化异常以血肌酐升高（40.98%，25例）最为常见，其次是ALT升高（21.31%，13例）、血尿素升高（14.75%，9例）、尿肌酐升高（13.11%，8例）以及AST升高（13.11%，8例）。7例患者发生了8起严重不良事件（SAE），仅1起SAE（严重皮疹）评估为与试验药物治疗有关；其中2例患者死亡，均死于基础疾病。
地拉罗司治疗61例再生障碍性贫血患者不良事件发生情况
| 不良事件 | 例数(％) |
| 血生化异常 | 41(67.21) |
| 血肌酐升高 | 25(40.98) |
| ALT升高 | 13(21.31) |
| 血尿素升高 | 9(14.75) |
| AST升高 | 8(13.11) |
| 尿肌酐升高 | 8(13.11) |
| 直接胆红素升高 | 4(6.56) |
| 血碱性磷酸酶升高 | 4(6.56) |
| 血胆红素升高 | 4(6.56) |
| 尿肌酐降低 | 4(6.56) |
| γ-谷氨酰转移酶升高 | 4(6.56) |
| 尿蛋白/肌酐比升高 | 3(4.92) |
| 血乳酸脱氢酶升高 | 3(4.92) |
| 胃肠道不适 | 25(40.98) |
| 恶心 | 9(14.75) |
| 腹泻 | 6(9.84) |
| 上腹痛 | 5(8.20) |
| 呕吐 | 5(8.20) |
| 胀气 | 3(4.92) |
| 蛋白尿 | 15(24.59) |
| 皮疹 | 4(6.56) |
| 头痛 | 4(6.56) |
| 食欲减退 | 3(4.92) |
2．血液学参数变化：应用地拉罗司祛铁治疗同时是否会影响血液学参数变化是衡量其安全性的一项重要指标。PLT、HGB及中性粒细胞绝对值的基线水平分别为15(8~26)×109/L、（74.73±24.84）g/L和（1.06±0.72）×109/L。总体来看，PLT稳中略有升高，治疗第3、6、9及12个月分别为16(7~27)×109/L、17(5~43)×109/L、17(6~54)×109/L、22(6~61)×109/L; HGB及ANC变化不显著，保持稳定。具体变化如下图
3．肝肾功能参数变化：尽管血肌酐和ALT、AST增高不良反应常见，但从61例SAS患者治疗期间肝肾功能时程变化看，治疗后ALT、AST水平均有改善。没有观察到连续两次基线后AST和ALT>5×ULN或>10×ULN患者。患者的总胆红素水平在试验全程保持稳定，均值波动于11.4~13.8 µmol/L。血肌酐增高多开始于地拉罗司治疗第4周，随后血肌酐水平保持较为稳定的水平，并无进行性增高。具体变化如下图
五，地拉罗司的价格及仿制情况
很多人找到【医有我伴】问国外版的地拉罗司和国内版的有啥区别，哪种比较好，其实这个药上市的时间比较久了，所以价格不是太贵，但是价格差距也会有的，一般仿制版的会比国内版的便宜一部分。但是从效果来说，国内的制药水平和欧美日本等国家差距也不小，为啥很多人选择出国医疗，就是这个原因。不过现在好了，世界医疗水平排名第一的日本，其药物也是可以在符合国家政策的前提下进入国内患者手上的，【医有我伴】专注于国际药品十年，可以得到第一手的医疗医药信息，也可以搞到一些国际上效果较好的药物。帮助了很多患者。有任何需求和问题都可以后台踢我哦。
目前国内也有很多医保报销后也是天价的药物，给老百姓带来了很大的经济压力，那么仿版的就有很大优势了。
六，地拉罗司的说明书
地拉罗司（Deferasirox）说明书
通用名：地拉罗司
商品名称：恩瑞格
全部名称：地拉罗司，恩瑞格，Deferasirox，Desirox
适应症：
用于治疗年龄大于6岁的β-地中海贫血患者因频繁输血(每月浓缩红细胞的给予量≥7mL/kg)所致慢性铁过载;对于6岁以下儿童以及其它输血依赖性疾病所致的铁过载，恩瑞格中国患者的安全有效性数据有限，建议根据患者的具体情况慎用。
用法用量：
地拉罗司的推荐起始日剂量为20mg/kg。
对于每月接受超过14mL/kg浓缩红细胞(即成人超过4单位/月)输注，并需要减少过量铁暴露的患者可以考虑起始剂量为30mg/kg/天。
对于每月接受低于7mL/kg浓缩红细胞(即成人小于2单位/月)输注和需要维持体内铁平衡的患者可以考虑起始剂量为10mg/kg/天。
已经对去铁胺治疗有良好反应的患者，可以考虑初始的恩瑞格剂量相当于去铁胺剂量的一半。(例如，1位接受去铁胺40mg/kg/天，每周5天或相当剂量治疗的患者，如改换用恩瑞格可以从20mg/kg开始。)
服用方法：
地拉罗司应当在进餐前至少30分钟空腹服用，每天1次，最好在每天同一时间服用。不能将药片嚼碎或整片吞下。
地拉罗司不得与含铝的制酸剂同服，给药剂量(mg/kg)需要计算并四舍五入至最接近的整片。
通过搅拌将药片完全溶解在水、苹果汁或橙汁中(100-200mL)，直到得到澄清的混悬液后饮服，残余药物必须再加入少量水、苹果汁或橙汁混匀后服入。不推荐溶于碳酸饮料或牛奶中，因为会引起泡沫和延缓分散速度。
不良反应：
①血清肌酐增加（剂量相关; 7-38％）腹痛（21-28％）恶心（11-23％）呕吐（10-21％）腹泻（12-20％）蛋白尿（19％）发火（19％）头痛（16％）咳嗽（14％）鼻咽炎（13％）咽喉疼痛（11％）流感（11％）皮疹（8-11％）——————这些不良反应发生率＞10%
②呼吸道感染（10％）支气管炎（9％）ALT增加（2-8％）关节痛，背痛（6-7％）急性扁桃体炎（6％）鼻炎（6％）疲劳（6％）耳部感染（5％）转氨酶（4％）荨麻疹（4％）——————这些不良反应的发生率在1-10％之间
③过敏性反应、血管性水肿、血细胞减少，包括粒细胞缺乏症，中性粒细胞减少症和血小板减少症; 白细胞碎裂性血管炎——————这些不良反应的发生率<1％
贮藏：
室温保存25°C（77°F）; 短途旅行允许15-30°C（59-86°F华氏度）防潮
疗效和安全：
地拉罗司化学名为 4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸，是由瑞士诺华制药公司研究开发的铁螯合剂产品，是美国 FDA 批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，获准在≥2岁 、输血造成的慢性铁负荷过多的患者中使用 , 在欧洲它被推荐作为 6 岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药, 国内目前正在进行临床研究；Ⅱ 、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明，其具有良好的安全性和耐受性, 且能显著降低心脏、肝脏铁负荷, 易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌 )、抗细胞增殖、抗疟疾 、抗氧化应激损伤 、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。
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