Taletrectinib，一种有效的下一代药物ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在TKI萘夫和克唑替尼预处理的下列患者中均显示出有意义的疗效ROS1阳性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)。在TKI萘夫和克唑替尼预处理的患者中观察到了高且持久的客观缓解率(ORR ),在不考虑治疗线的情况下观察到了高的颅内ORR，在TKI萘夫和克唑替尼预处理的患者中观察到了延长的无进展生存期(PFS ),并且观察到了抗抑郁活性G2032R也具有很高的临床意义。
在中国患者中进行的pivotal TRUST-I研究的结果在2024年年会上报告，同时中国上海同济大学医学院上海市肺科医院和胸科肿瘤研究所肿瘤内科的周彩存博士及其同事于2024年6月1日在JCO。正在进行的pivotal全球II期TRUST-II研究将进一步阐明不同地区和种族的塔曲替尼疗效和安全性的普遍性。
阳性肿瘤ROS1基因融合占非小细胞肺癌的0.9-2.6%；大多数是肺腺癌。ROS1在非小细胞肺癌，重组通常是相互排斥的，因为新诊断的患者通常对其他已知的致癌改变检测为阴性，例如ALK重新安排和EGFR突变。患有ROS1-阳性非小细胞肺癌倾向于女性，比没有驱动突变的非小细胞肺癌患者年轻，并且大多数从不吸烟。
作者在背景中写道，克唑替尼是第一个被批准用于治疗转移性肿瘤的TKIROS1阳性非小细胞肺癌，但大多数患者在2年内复发，因为出现了获得性抗性突变(即G2032R)或脑转移瘤的发展。克唑替尼对中枢神经系统(CNS)的渗透有限。Entrectinib具有颅内活性，但对以下疾病无效G2032R抗药性突变。
然而，颅内活动的改善伴随着较高的神经不良事件，患者出现味觉障碍和头晕。尽管repotrectinib显示出抗G2032R神经系统不良事件(如头晕、味觉障碍、周围神经病、呼吸困难、共济失调、疲劳、肌无力和记忆障碍)的高发生率可能会影响患者的生活质量。未满足的治疗需求仍然存在ROS1-阳性非小细胞肺癌可优化疾病控制和耐受性。
他曲替尼是一种高效的中枢神经系统活性药物，ROS1TKI。在基于细胞的研究中，他曲替尼对下列药物的纳摩尔效价较低ROS1融合包括G2032R和其他获得性耐药突变。在体外，他曲替尼显示出对以下物质的酶促选择性ROS1野生型和抗性突变。他曲替尼具有良好的血脑屏障渗透性和良好的临床前颅内活性。在原位中枢神经系统模型中ROS1-在患有颅内患者来源的异种移植肿瘤的啮齿类动物中，阳性非小细胞肺癌、他曲替尼显示出持续的脑渗透，并且与赋形剂或瑞曲替尼相比，存活率提高。在TRUST-I的两项I期研究和中期分析中，他曲替尼显示出具有临床意义的疗效和良好的安全性。
TRUST-I评估了TKI萘夫和克唑替尼预处理患者的他曲替尼。主要终点由独立审查委员会确认；关键次要终点包括反应持续时间(DoR)、PFS和安全性。
截至2023年11月，共有173名患者入选；中位年龄为55岁，58%为女性，73%从不吸烟，106名患者接受TKI萘夫治疗，67名患者接受克唑替尼治疗。在TKI-nav患者中，确认的ORR和颅内确认的ORR分别为91%和88%,而在克唑替尼预处理患者中分别为52%和73%。在TKI-nav患者中，22.1个月和23.5个月的随访未达到中位DoR和中位PFS。在克唑替尼预处理的患者中，中位DoR为10.6个月，随访8.4个月，中位PFS为7.6个月，随访9.7个月。12名患者中有8名(67%)患有G2032R突变做出了反应。
最常见的治疗中出现的不良事件是AST升高(76%)、腹泻(70%)和ALT升高(68%)，其中大多数为1-2级。神经系统治疗中出现的不良事件发生率较低(头晕23%和味觉障碍10%)，大多为1级。由于治疗中出现的不良事件导致的停药率(5%)和剂量减少率(19%)较低。
作者评论说，观察到的他曲替尼的疗效特征增加了一个新的选择ROS1TKI治疗景观。尽管地域有限，TRUST-I代表了迄今为止在患有以下疾病的患者中进行的最大规模的前瞻性临床研究ROS1-积极的非小细胞肺癌。
研究结果表明，他曲替尼可以克服克唑替尼耐药的常见机制，并在克唑替尼预处理的情况下提供益处。entrectinib治疗后观察到类似的耐药突变机制，entrectinib治疗对G2032R突变。既往接受entrectinib或repotrectinib治疗转移癌患者的taletrectinib疗效ROS1-阳性非小细胞肺癌，未在信托中评估-I
然而，在11.7个月的随访后，在正在进行的TRUST-II中接受entrectinib治疗的所有四名患者都对taletrectinib有反应，包括一名完全反应。对更多患者的长期随访将进一步检验在entrectinib或repotrectinib治疗失败的患者中taletrectinib的疗效。
转移癌治疗中的一个中心问题ROS1-阳性非小细胞肺癌是最佳一线治疗的定义。TRUST-I研究结果表明，与历史上报道的第一代ROS1 TKIs克唑替尼和entrectinib相比，taletrectinib实现了更长的PFS，并使人想起TRIDENT-1中repotrectinib的PFS。
TRIDENT-3是一项III期研究，在TKI-nave比较了repotrectinib和克唑替尼ROS1-积极的非小细胞肺癌。TRUST-II等研究的新数据，以及评估其他下一代TKIs的研究，如zidesamtinib，一种ROS1选择性TKI，正在全球II期ARROS-1研究中进行调查，包括在TKI患者中进行的研究。 将共同完善转移性乳腺癌的一线治疗模式ROS1-积极的非小细胞肺癌。
在一篇附带的社论文章中，美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院癌症中心和医学系的Sarah Waliany和Jessica J. Lin博士写道，仍然存在几个重要的问题。首先，从多个正在进行的试验中全面评估全身和中枢神经系统的疗效和长期耐受性，对于明确转移性肿瘤的最佳治疗顺序至关重要ROS1-积极的非小细胞肺癌。
此外，迄今为止，关于ROS1 TKI耐药机制的大多数数据来自后克唑替尼时代。随着下一代ROS1 TKIs开始进入一线使用，由此产生的ROS1耐药性前景值得研究，以告知后续的治疗策略。ROS1对下一代TKIs不敏感的突变仍然会出现。的确，ROS1L2086F对所有I型ROS1 TKIs耐药，已有报道在taletrectinib-耐火设置中使用。最后，所有目前批准的ROS1抑制剂仅用于非小细胞肺癌适应症，非非小细胞肺癌数据有限ROS1阳性肿瘤。
这项研究得到了一家名为AnHeart Therapeutics的Nuvation生物公司的支持。
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